Mange har jobbet lenge med å finne årsakene til Alzheimer og hva vi kan gjøre for å unngå eller bremse sykdommen.
I 2014 etablerte Ph.d. Anders Fugelli og professor i kjemi, John Sigurd Svendsen, selskapet Pharmasum Therapeutics. Fugelli har lang erfaring fra norsk hjerneforskning, fra farmasøytisk industri i Storbritannia og Pasteurinstituttet i Paris.
Nå arbeider han og 15 andre som er med i prosjektgruppen, med utvikling av et legemiddel mot et enzym de tror er ansvarlig for flere demenssykdommer.
Molekyljakt
Norske biologer og farmasøyter i Tromsø har lenge lett etter marine molekyler med effekt på kreft og andre lidelser. Til nå har de ikke funnet så mye, men i leteprosessen fant man et molekyl som hadde effekt på det proteinet som kalles DYRK1A. Det er dette som er grunnlaget for virksomheten til Pharmasum Therapeutics.
Mange har prøvd å løse problemet med Alzheimer uten å lykkes. Selv om de norske forskerne er på sporet av det de mener er et helt avgjørende protein, vil de gå veien om Downs syndrom først. Denne gruppen mennesker har opptil hundre ganger større sannsynlighet for å få Alzheimer, og lidelsen kan etablere seg så tidlig som før fylte 40 år.
Det aller meste av forskningen er gjort i Tromsø. Der har forskerne lang erfaring i molekyljakt både på land og i havet. De har funnet virkemolekylet og modifisert fram en rekke varianter av det. For å få nok hjelp har de rekruttert et kjemikermiljø i India for å jobbe sammen med Pharmasum.
– Mitt arbeid er over når vi nå snart har de tre beste kandidatene av molekylet. Da gjenstår testing på dyr og mennesker og forberedelser til produksjon. Vi skal gå fra framstilling av mg til kg og da må vi bygge industri. Jeg tror vi kan konkludere med positive resultater om rundt tre år, men det vil kanskje ta åtte til ti år før legemiddelet er på markedet. Om det ikke da blir så revolusjonerende at det settes på en såkalt «fast track», sier Svendsen.
- I forsøk har AM580 blant annet stanset en rekke av influensavirusene: Forskere mener de har funnet stoffet som tar knekken på virus
Kan bli enormt
I 2010 anslo professor Anders Wimo ved Karolinska Institutet i Stockholm og professor Martin Prince ved Institute of Psychiatry ved King's College i London i The World Alzheimer Report at Alzheimer og andre hjernelidelser koster over 1 prosent av det globale BNP. Og andelen av BNP øker. Den gang lå kostnadene på 604 milliarder dollar.
De to hevdet at om slik pleie var et land ville det være verdens 18. største økonomi. De anslo at antallet demente ville doble seg innen 2030. I 2050 ligger det an til en tredobling.
En løsning på gåten rundt Alzheimer vil spare samfunnet for veldig store beløp til pleie og omsorg. De rent forretningsmessige verdiene av en medisin til behandling av Alzheimer kan ha et markedspotensial på over 10 milliarder dollar.
– I hjernen til mennesker med Alzheimers sykdom kan man observere en kombinasjon av proteiner i former vi omtaler som plakk og floker. Det skjer en utfelling av et protein som kalles beta-amyloid som danner plakk i mellomrommet mellom nervecellene. I tillegg oppstår floker av et protein som kalles tau som danner uregelmessige fibre på innsiden av nervecellene. Disse proteinflokene påvirker hvordan neuronene kan kommunisere med hverandre, men når de ikke kan kommunisere lenger, så dør nervecellene i hjernen. De fleste av oss vil få både plakk og floker i hjernen med alderen, men ikke på langt nær i den grad pasienter med Alzheimers får det. Dette er en sykdom, ikke en normal del av alderdommen, sier Fugelli.
Alzheimers og andre demenssykdommer er kompliserte og det er mange faktorer som påvirker utviklingen. Favorittsporet i dag er å se på en slags immunbasert betennelse i hjernen som gjør at tau-proteinene floker seg og amyloid beta danner plakk.
Dannelsen av floker skyldes at tau-proteinet blir kraftig kjemisk modifisert av en gruppe enzymer som kalles protein kinaser. Disse enzymene flytter en fosfatgruppe fra ATP – Adenosin Tri Fosfat – til proteiner. Det er en fundamental prosess i cellene våre som styrer en lang rekke funksjoner. Et spesielt protein kinase, kalt DYRK1A, er helt sentral i reguleringen av nerveceller i fosterutvikling, men også i voksne individer.
- Slik utvikler de Zika-vaksine: Uten smittebærende materialer
Mange teorier
Det mangler ikke på teorier om årsaken til Alzheimer. Det er sikkert at det er en genetisk komponent slik at sjansen for å få sykdommen er større om den er i slekten.
Det er indikasjoner på at oppsamlingen av amyloider i såkalt plakk kan ha sammenheng med både immunsystemet og med bakterier som får amyloidene til å klumpe seg sammen.
Noen forskere peker på at bakterier fra munnhulen som krysser over den svake barrieren mellom tennene og tannkjøttet kan være en medvirkende årsak til sykdommen. Bakterien P. gingivalis er pekt ut som den som er med å bryte ned hjernevevet.
– Det er nok mange årsaker til Alzheimer og det kan ta lang tid å finne alle. Svært mange mennesker har denne typen bakterier på tennene, men langt fra flertallet får Alzheimer. Det er sannsynlig at betennelser i hjernen forårsaket av slike bakterier, eller andre tilstander, gjør at noen menneskers immunforsvar reagerer feil, slik at de får Alzheimer. Når så nerveceller begynner å dø og sykdommen sprer seg i hjernen, er det andre faktorer som er viktigere. Derfor er det så viktig at vi kan behandle før vi kjenner alle årsakene, sier Svendsen.
Fugelli legger til:
– Det som er sikkert er at det går lang tid, opptil 20 år, fra sykdommen begynner til den merkes. Derfor er det viktig å komme i gang med en behandling tidlig. Vi håper selvfølgelig at medisinen vi utvikler har mulighet til å stoppe utviklingen, og i beste fall reversere den litt, sier Fugelli til Teknisk Ukeblad.
- DNA-teknologien fjerner syke gener: Her kan kuren for HIV og kreft ligge
Downs syndrom
Ifølge Fugelli er grunnen til at mennesker med Downs syndrom har så stor overhyppighet av Alzheimer at de har en ekstra kopi av kromosom 21. Det er i dette kromosomet at genene for proteinet amyloid og enzymet DYRK1A finnes.
– Man trodde lenge at det var det var den ekstra kopien av proteinet amyloid som ga økt risiko for Alzheimer, men det ser ut til at det er andre faktorer, slik som DYRK1A som gir økt risk. Kan vi bremse dannelsen av amyloid plakk og floker av proteinet tau tror vi at det vil kunne bremse utviklingen av Alzheimer. Dette vil gjelde alle mennesker, men fordi Alzheimer kommer så tidlig hos så mange med Downs vil det kunne ha svært stor betydning for denne gruppen. Vi tror at slik behandling vil forbedre de kognitive evnene til mennesker med Downs også selv om de ikke har fått Alzheimer. Museforsøk tyder på det, sier han.
DYRK1A er overaktivt hos personer med Downs syndrom. Det mener Fuggeli og Svendsen er årsaken til at de har problemer med læring og hukommelse allerede som barn. For mye av DYRK1A gjør at nervecellene ikke kobles godt nok. Det gjør også at det dannes færre nerveceller, og at de som dannes ikke fungerer slik de skal.
Her ligger også grunnen til at så mange får Alzheimer tidlig.
- Håper å kurere Parkinsons og nakkebrudd: Med ny stamcelle-teknologi
Forbedret liv
– Vi skal selvfølgelig ikke kurere Downs syndrom, men vi har stor tro på at vi kan gi denne gruppen et bedre liv ved å forbedre hukommelsen, de kognitive evnene og selvfølgelig redusere sjansen for å få altfor tidlig Alzheimer. Dette vil være et stort framskritt, både for dem selv og for familiene. Husk at dette er den langt vanligste genfeilen i befolkningen, sier professor John Sigurd Svendsen.
Han peker på at andre i Norge jobber med å utvikle prediagnostiske verktøy. Slike er viktige for mennesker både med og uten Downs. Når de vet hvem som er i faresonen, er det viktig å ha en behandling.
– Jo tidligere vi kan begynne, jo bedre tror vi medisinen vi utvikler kommer til å virke. Håpet er at vi kan bremse utviklingen så mye av den ikke betyr noe for pasientene så lenge de lever og at de dør av andre årsaker.
Forskerne har tilgang på en type mus som har en tilstand som tilsvarer Downs syndrom. I forsøk gis vanlige mus et mildt, men ubehagelig elektrisk støt fra gulvet. Når musene plasseres i det samme buret dagen etter, reagerer de med frykt og «fryser» fordi de husker den opplevelsen. Ved tilsvarende forsøk med «Downs-mus» viser de ikke frykt dagen etter. De husker rett og slett ikke den ubehagelige opplevelsen. Det gjør de derimot når de behandles med en tidlig versjon av Pharmasums legemiddel. Det tyder på at de kognitive evnene er blitt bedre.
– Vi tror at Downs syndrom kan være en slags port inn til Alzheimer. Det er seks millioner mennesker med Downs i verden i dag som har overhyppighet for å utvikle sykdommen. Bare å forsinke utviklingen av Alzheimer i denne gruppen vil være et stort framskritt, men vi tror vi er på sporet av noe som virker på alle mennesker.
- Årets influensavaksine var svært treffsikker: Nå lager de neste års vaksine
Inn i testfasen
Går det som Pharmasum håper, kan de starte mer omfattende dyreforsøk snart. De første kliniske forsøk på mennesker ligger et par år fram i tid. Det kan være på frivillige, eller mennesker med Downs. En effekt av en slik behandling på mennesker med Downs håper de vil heve det kognitive nivået deres fordi flokene av tau og amyloid plakk vil reduseres. Derved hjelper neuronene til å koble seg sammen og utvikle nye synapser.
— Man skulle tro at omfanget av Alzheimer er så omfattende at den farmasøytiske industrien jobbet hardt med dette. Slik er det dessverre ikke. Dette er så vanskelig at de fleste heller jobber med andre typer medisiner, sier Fugelli.
En av de forskerne som har mest innsikt i Alzheimer, er professor i neurokjemi ved Universitetet i Gøteborg og University College London, Henrik Zetterberg.
– Pharmasum ser på den molekylære mekanismen som forårsaker Alzheimer på en helt ny måte. Det interessante er at de tar utgangspunkt i Downs syndrom. Det er gjort en del forskning på dette, men det er ingen som har kommet opp med en terapi selv om vi vet at denne gruppen har en overproduksjon av amyloider i hjernen.
Zetterberg understreker at Alzheimer er svært vanskelig og at det har vært gjort en rekke forsøk på å utvikle medisin.
– Jeg har lenge ment at tester av virkestoffer på folk med Downs syndrom kan gi oss ny kunnskap om Alzheimer som kan lede til utvikling av medisiner. Svært mange har prøvd mange andre tilnærmingsmåter og medisiner, men med lite suksess. Det er viktig at vi lykkes med dette som er blitt en folkesykdom. Skulle Pharmasum lykkes, er det selvfølgelig viktig å teste ut medisinen for bivirkninger og kartlegge doseringer, men det er små utfordringer i denne sammenhengen, sier han.
- Det er prøvd ut mer enn 200 legemidler mot demens: Ingen har virket hittil
Vil bygge i Norge
Tre av de fire i ledelsen av Pharmasum sitter i Norge, men de fleste i ekspertteamet jobber i Storbritannia.
– Vi ønsker at selskapet skal bygge seg opp i Norge, men også være representert i Storbritannia. Problemet er at med unntak av kreftmedisin er det nesten ikke tilgang på kapital her i landet til å bygge ny farmasøytisk industri, sier Fugelli.
Han peker på at kostnadsnivået for norske teknologer er lavt sammenliknet med andre land og at vi har stabil, fleksibel og produktiv arbeidskraft og lite byråkrati. Det gjør Norge til et godt sted å etablere farmasøytisk industri. Men det tar tid og koster mye.
– Vi har bevilget rundt 11 millioner kroner i støtte til Pharmasum Therapeutics. Dette er et spennende prosjekt som har fått svært gode resultater. Effektiv behandling av Alzheimer vil hjelpe både de som lider av sykdommen og deres pårørende. Dette prosjektet er helt i tråd med Forskningsrådets ønske om å være en tilrettelegger for innovasjon i det norske næringslivet, sier områdedirektør for næringsliv og teknologi i Forskningsrådet, Anne Kjersti Fahlvik.
Til sommeren skal forsøkene være kommet så langt at de kan velge ut det molekylet de vil gå videre med. Frem til da trenger selskapet 10 millioner. Til de første undersøkelsene i klinikk trenger selskapet mellom 50-100 millioner kroner og flere nye kloke hoder.
– Målet er å hjelpe alle med Alzheimer, men lykkes vi bare med Downs syndrom er det alene nok til å bygge en milliardindustri. Den omfattende biologiske testingen vi nå skal i gang med koster ganske mange millioner, men er helt nødvendig før vi kan begynne uttesting på mennesker. Jeg regner med at vi kan starte klinisk testing på det vi kaller friske frivillige innen et par år. Det er en test for å se om det finnes bivirkninger, men her får vi selvfølgelig ingen indikasjon på den positive effekt av behandlingen. Det vil vi først få når vi kan teste på mennesker med Downs et års tid etterpå. Da vil vi teste på tre grupper mennesker; på unge med Downs, for å se effekten på det kognitive nivået. På folk med Downs i alderen mellom 30 og 40 med begynnende Alzheimer, og på vanlige mennesker med Alzheimer, sier Fugelli.
- Fem spørsmål og svar: Hvordan forskes det på stamceller?
Offentlig engasjement
– Jeg har i mange møter med enkeltmennesker sett hvilken sorg og lidelse den demenssyke og deres pårørende står i. Om lag 80.000 personer i Norge har demenssykdom, og nesten alle jeg kjenner er eller har vært pårørende til en person med en demenssykdom. Derfor er alle gjennombrudd og fremskritt på demensfeltet enormt viktige og kjærkomne. Å kunne fremstille medisiner som utsetter sykdomsprogresjonen, eller i beste fall forhindrer sykdom, har stor verdi for Norge og for verden. Dette kan hindre og minske enkeltmenneskers tap og lidelser, og i tillegg til å spare samfunnet for store ressurser, sier eldre- og folkehelseminister Åse Michaelsen.
Samtidig understreker hun at vi må planlegge for en økning i antallet personer med demens og tilrettelegge for et demensvennlig samfunn. Vi må utvikle tilrettelagte og gode tjenestetilbud, slik regjeringens gjør gjennom Demensplan 2020.
– Jeg følger forskningsfeltet med stor interesse, og arbeider med å tilrettelegge for samarbeid på tvers av landegrenser. Det tror jeg vi alle vil ha stor nytte av. Utprøving av ny diagnostikk og ny behandling i Norge gir stor verdi, ikke bare for pasientene som får tilgang til det siste innenfor medisinsk utvikling, men også for fagmiljøene våre, sier hun og viser til at det pågår mye spennende forskning i Norge som kan skape verdi for oss som samfunn gjennom ny og mer effektiv diagnostikk og behandling. Mye av denne forskning kan også være grunnlag verdiskapning og nye arbeidsplasser.
– Regjeringen legger før påske fram en stortingsmelding om helsenæring, der vi vil presentere politikk for hvordan vi kan hente ut denne doble gevinsten.
